肺癌高居我国患者恶性肿瘤之首位，手术、化疗、放疗、靶向治疗等可在不同程度上延长肺癌患者的生存期。但是，对于经以上多种治疗后仍出现病情进展的患者，我们又该如何选择后续的治疗方案？年，欧狄沃?（纳武利尤单抗）在中国获批上市，中国非小细胞肺癌进入免疫治疗时代。这些PD-1抑制剂的加入，为肺癌患者的后续治疗打开了一扇大门。
病例部分
病例来源：中国科医院医院范云教授团队提供
基本病史：
患者，男性，49岁，-12-26因“咯血1周”前来就诊。既往史：否认家族肿瘤病史。个人史：吸烟史10支/日*10年。查体：ECOG1分，浅表未扪及明显肿大淋巴结，心肺查体无特殊。
辅助检查：
影像学检测（-12）：①胸部增强CT：右下肺门类结节影（长径2.5cm），恶性肿瘤可能。②肝超声造影：左肝结节，转移性考虑。③上腹部增强MRI：左肝转移瘤（1.6cm）、左肾囊肿。④颅脑增强MRI：未见异常。⑤ECT：左侧第7后肋代谢活跃灶。⑥PET-CT：右肺下叶近肺门结节FDG代谢增高，肺恶性肿瘤考虑；肝顶部结节FDG代谢增高，考虑转移；左侧第7后肋点状骨质密度异常，FDG代谢略增高，转移不除外。脂肪肝；左肾囊肿。
病理诊断：①（右肺下叶）支气管镜病理（-12-28）：基底段-亚段开口黏膜增厚、粗糙，咬检；第1次报告：（右肺下叶）低分化（鳞）癌；第2次报告：（右肺下叶）低分化癌（免疫组化结果符合淋巴上皮瘤样癌）。免疫组化：ALK（D5F3）（-）、ALK-NC（-）、CK5/6（+）、P40（+）、TTF1（-）、P63（+）、CK7（-）、NapsinA（-）、CHG-A/CgA（-）、Sy（-）、CD56（-）、Ki-67（+,60%）、EBER（+）。②分子分型：EGFR、ALK、ROS1、KRAS等基因检测均未见异常；未行PD-L1表达检测。
补充检查：考虑到患者病理类型的特殊性，-01-04予鼻咽镜检查：未见异常。血EB病毒DNA测定：.13拷贝/ml；EB病毒衣壳抗原抗体-IgA：阳性。
诊断：
右肺淋巴上皮瘤样癌肝转移可能大，cT1cN0M1。
治疗史：
?一线化疗：
-01-06、-02-01、-03-22行3周期吉西他滨联合顺铂（GP方案）化疗，具体剂量：吉西他滨mgd1、8，顺铂注射液50mgd1-3。-02-21复查CT提示“右下肺病灶较前明显缩小，左肝近膈顶病灶较前略微缩小”，评估疗效为PR。
图1患者GP方案治疗前的CT
图2患者GP方案治疗后的CT
?肺肿瘤手术治疗：
考虑患者为中年男性，PS评分为0分，且有强烈的手术愿望，遂于-03-06行左肝近膈顶结节穿刺，评估患者的肝病灶情况，病理示“条状肝组织伴部分肝细胞脂肪变，局部间质内纤维组织增生，淋巴细胞浸润，间质内胆管增生，局部伴有轻度异型。”免疫组化：P40（-）、P63（个别+）、CK5/6（-）、Hepa\Hepatocyte（-）、CD10（+）、Ki-67（+,＜5%）、CK7（+）、CK19（+）、TTF1（-）、NapsinA（-），EBER（+）。
遂于-04-13行“腔镜下右下肺切除术+淋巴清扫术”。术后肺部病灶病理报告（-5-8）：右下肺癌化疗后：（右下）肺段支气管管壁浸润型（2×1.8×1.3cm）低分化鳞状细胞癌伴EB病毒感染，癌周纤维组织增生，大量淋巴细胞浸润，累犯肺组织，转移至右下肺支气管根部及右下肺内支气管旁淋巴结。免疫组化：ALK（D5F3）（-）、ALK-NC（-）、ROS1（-）、c-Met（-）、CK7（-）、NapsinA（-）、P40（+）、P63（+）、TTF1（-）、CK5/6（+），分子检测结果：EBER（+）。术后分期：pT1N1Mx，pIIb期。
-05-16、-06-08行GP方案术后辅助化疗2周期，具体用药同前。
?脑转移治疗：
年10月患者出现头痛流涕，行走不稳，左下肢无力，-10-17行颅脑增强MRI提示“右侧额叶转移性肿瘤首先考虑（4.2cm×3.3cm）”，考虑脑转移，综合考虑后，于-10-26全麻下行右侧额叶肿瘤切除术，术后病理示“（右侧额叶）脑组织内转移性低分化癌”。免疫组化：CK5/6（+）、CK7（-）、NapsinA（-）、P40（+）、P63（+）、TTF1（-）、Ki-67（+,60%），分子检测结果：EBER（+）。
图3患者-10-17的颅脑增强MRI
-12-07至-12-26行脑部肿瘤局部切除术后辅助放疗：右侧额叶局部手术瘤床为CTV，外扩1cm作为PTV，DT45GY/15F/3W。-01-16复查颅脑MR提示“脑转移瘤术后，术区血肿已不明显，局部术后改变，术区未见明显强化”。后定期复查，脑部病灶稳定。
-10-12复查上腹MR增强提示“肝脏S4段转移瘤（2.4cm×2.4cm），较前（1.6cm）增大”，考虑病情进展的可能。
?免疫治疗：
与患者及家属商议后，-10-30、-11-13行2周期纳武利尤单抗免疫治疗，具体剂量：纳武利尤单抗mgIVQ2w。.11.14复查B超提示，肝脏占位较前明显增大（2.9cm×3.7cm），考虑病情进展。
?肝局部介入治疗：
-11-16超声引导下行“肝脏肿块粗针活检术+肝脏肿瘤射频消融术”。-11-19（左肝肿块穿刺）病理提示小条肝组织伴纤维血管分隔及多灶淋巴细胞浸润，局部肝细胞浊肿、变性。根据患者病理活检结果，考虑肝病灶增大可能为免疫治疗假性进展。年11月19日，复查肝超声造影，诊断结果：（肝结节消融治疗后）射频结节区充盈缺损明显，消融基本完全，请随访。
?继续行免疫治疗：
-11-27起继续行纳武利尤单抗免疫治疗至今，具体剂量：纳武利尤单抗mgIVQ2w。患者最近一次复查的肺、肝及脑转移灶影像学均无明显肿瘤征象。
图4患者-02-18复查的颅脑MRI
图5患者-02-19复查的肺部CT
病例小结：
患者年12月经影像学及病理检查等诊断为“右肺淋巴上皮瘤样癌肝转移（cT1cN0M1）。一线治疗予GP方案化疗3周期后行右下肺切除术+淋巴清扫术，术后继予GP方案化疗2周期，PFS为4月。年10月患者出现脑转移，行右侧额叶肿瘤切除术及术后辅助放疗，PFS达10月。肝转移病灶局部进展后，改用纳武利尤单抗治疗2周期，出现肝局部病灶增大，予肝脏肿块粗针活检术+肝脏肿瘤射频消融术，根据病理活检结果考虑可能为假性进展，遂继续予纳武利尤单抗治疗至今。现患者病情稳定，基本处于无瘤状态，继予纳武利尤单抗治疗中。
专家病例点评
点评要点：
1.肺淋巴上皮瘤样癌是一种罕见的、EB病毒相关的恶性肿瘤，其诊断主要依赖病理检查，尤其是免疫组化的EB病毒（+），同时需排除鼻咽癌和其他器官淋巴上皮瘤样癌的肺转移。
2.晚期肺淋巴上皮瘤样癌化疗有效但易复发，很少有EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变，而常有APOBEC家族的突变，NF-κB通路的失调和I型IFN基因的缺失，可能与EB病毒的持续感染相关。
3.目前仍缺乏大样本的免疫治疗的研究数据，但有文献报道肺淋巴上皮瘤样癌PD-L1表达阳性率在51%~69%之间，提示患者可能从免疫治疗中获益。目前有少量案例报道显示PD-1/PD-L1抑制剂对晚期肺淋巴上皮瘤样癌有较好疗效。
总结
欧狄沃?为中国上市的首个免疫检查点抑制剂，被获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗。当前，以PD-1抑制剂为代表的药物在晚期肺癌中的地位越来越重要。
该患者一线治疗予GP方案化疗后，行右下肺切除术+淋巴清扫术，术后继予GP方案辅助化疗2周期，4月后出现脑转移，行右侧额叶肿瘤切除术及术后辅助放疗，肝转移病灶局部进展后，改用纳武利尤单抗免疫治疗至今，现患者病情稳定，基本处于无瘤状态，在免疫治疗过程中也未出现免疫相关副反应，耐受性很好，在此次治疗中实现了生存获益。
肺淋巴上皮瘤样癌是一种罕见的、EB病毒相关的恶性肿瘤，其诊断主要依赖病理检查，对于晚期肺淋巴上皮瘤样癌的患者，化疗可能有效，但也容易复发。有文献报道，肺淋巴上皮瘤样癌患者的PD-L1表达阳性率较高，存在高表达的患者也很多，提示此类患者可能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。该患者使用纳武利尤单抗进行治疗时，未进行PD-L1检测，但仍达到了生存获益，提示我们，无论患者的PD-L1表达状态如何，均可从纳武尤利单抗治疗中获益。
点评专家介绍
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